ACR2019｜干燥综合征也将进入生物治疗时代？
2019年美国风湿病学会年会（ACR）于11月8日至11月13日在美国亚特兰大举行，来自世界各地的学者参加了这场学术盛宴。我科多位教授参会，何菁教授特此整理了ACR中有关干燥综合征（SS）的临床科研进展，与读者们分享。
随着免疫学基础研究的不断临床转化，及美国干燥综合征基金会（SSF, Sjögren’s Syndrome Foundation）的推动，干燥综合征的临床和基础研究都有了很大进展。
首先，在SSF和SS学者的推动下，在2020年即将发行的最新ICD11（国际疾病分类第11版）中对干燥综合征分类标准进行了纠正和完善。研究者们认为2017年发行的ICD10中混用了“Sicca”和“Sjögren’s”的概念，因为Sicca仅仅代表“干燥”的症状，而并不是一种疾病，应修订为“Sjögren’s”以指代干燥综合征。新的ICD11还对干燥继发的脏器受累进行了分类和细化。（详见下表）
随着生物制剂的广泛应用和肿瘤学界对检查点免疫治疗研究的热潮，国外同行关注了PD-1单抗和BTK在SS发病中的作用。会议上，来自西班牙的Casals教授在10年的国际肿瘤注册研究随访中共发现了26例患者继发SS。
分析这些口眼干燥的患者发现，52%的患者具有典型的自身抗体，免疫学异常按照发生比率分别为：ANA>抗SSA>高球蛋白血症>RF>抗SSB抗体>补体C3降低等（见下图）。然而这群干燥患者不同于SS，男性发病率高，抗体阳性比率偏低，唇腺组织学以CD4+和CD8+T细胞混合浸润为主而非SS典型的CD20+B细胞为主，提示我们经过检查点抗肿瘤治疗的患者可能会出现特殊的表现，不同于典型的干燥综合征。
在BTK的研究进展中，来自法国的Marie的教授介绍到，SS患者在慢性炎症驱使下可通过抗原刺激活化B细胞。由于细胞循环内调节异常，肿瘤基因容易被诱发，染色质翻译的蛋白进一步逃逸抗肿瘤免疫的监控，导致淋巴瘤的高发生率。他们通过对395例SS患者进行10年随访，发现22例患者继发淋巴瘤，9人是随访中新发淋巴瘤患者。全基因组学的研究发现，这些淋巴瘤患者B细胞活化基因高表达，包括BAFF、APRIL、BCMA等，特别是后两者明显被上调。
对BTK基因的分析发现，BTK在所有的淋巴瘤患者体内上调，并且在患者发病前或者是高危人群中也明显高表达（见下图）。同时，BTK基因的表达与BAFF、APRIL和BCMA明显相关。因此，研究者提出，BTK过表达是多克隆B细胞激活并转型为单克隆化继而罹患淋巴瘤的高危因素。在基础研究中，这一假说通过动物实验验证，结果发表在了2017年的Arthritis and Rheumatism杂志上，这使得BTK成为了SS新的治疗靶点。
SS的生物靶向治疗也有了很大的进展，针对不同的干燥综合征发病机制，国际上开展了多个临床试验：
（1）Abatacept（阿巴西普）治疗SS的安慰剂对照的双盲临床试验：
阿巴西普是一种选择性的共刺激因子，干扰T细胞的活性，同时也影响B细胞。法国Strasbourg大学医院的Gottenberg教授主持了一项RCT研究，共入组了187人，阿巴西普组92人，安慰剂组95人。通过第24周的ESSDAI评分判断，阿巴西普组改善率为30%，而安慰剂组为14.6%，同时，阿巴西普组观察到补体上升，IgA和RF降低。在机制探讨方面，发现阿巴西普在治疗组，明显减低了记忆性的效应性T细胞（TEM），特别是滤泡辅助性T细胞（Tfh）和Th1细胞，对于Treg细胞也有下调作用，而Tfh的趋化因子---CXCL13在治疗后明显减低。从而，在临床和机制上都解释了阿巴西普对于SS的治疗意义。
（2）Tocilizumab（托珠单抗）治疗SS的多中心、安慰剂对照的双盲临床试验（NCT0178223）：
托珠单抗是单克隆白介素6（IL-6）受体单抗。Gottenberg教授等在前期的动物实验研究中发现，IL-6诱导唾液腺上皮细胞Tfh细胞的分化，应用IL-6抑制剂可明显改善干燥小鼠模型的病情包括评分、唾液分泌率、血清BAFF水平等。因此，研究入组了ESSDAI大于5分的SS患者110例，托珠单抗组和安慰剂对照组各55例。研究结果显示，托珠单抗治疗明显改善了患者的皮损、肺部病变、肾脏病变、肌肉和周围神经的症状，对于血液系统异常也有轻度提高。从实验室数据观察到，IgG、ESR和CRP经治疗明显减低了。但是，治疗对于关节症状改善不佳。IL-6单抗治疗SS的疗效和安全性研究在正在进行的NECESSITY和OMERACT研究中将被进一步验证。
（3）其他生物靶向药物的临床多中心双盲研究：
TRACTISS研究是利妥昔单抗（CD20单抗）在SS中的临床试验设计，分别有67和66人入组美利妥昔单抗组和安慰剂对照组；贝利木单抗（BAFF单抗）在II期入组30例的研究显示治疗干燥有效。但是上述两个靶向B细胞的研究都没能达到主要研究终点。目前正在开展一项利妥昔单抗联合贝利木单抗的双盲临床试验，通过对患者治疗前后的唇腺的单细胞测序显示，该治疗对T细胞和B细胞的分化等均有改变（见下图）。
另外其他的生物制剂也在开展RCT研究，包括Atacicept: Inhibitor of BAFF and APRIL，Bortezomib及其他蛋白酶抑制剂，Daratumumab: anti-CD38 Ab，和抗CD40单抗，抗-BCMA单抗(ASH 2017) 等。此次会议中，很多教授提出，干燥综合征的治疗也和狼疮、类风湿关节炎一样，进入到了生物治疗时代。但是，未来在干燥方面仍需加强基础研究及其临床转化，建立新的疗效评估系统，研究新的干燥治疗靶点等，以期为患者们带来福音。
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